delphij's Chaos

选择chaos这个词是因为~~实在很难找到一个更合适的词来形容这儿了……

03 Jan 2006

STIM1就是钙池调控钙离子通道(store-operated channels)吗?zz

转载自:SciScape

1986年美国国家卫生研究院科学家Putney J教授提出填充式钙离子涌入理论(capacitative calcium influx),这理论也就是现在常称的钙池调控钙离子通道理论(store-operated channels)。在这个理论中,Putney J教授认为:在非兴奋细胞中,当细胞内质网中钙离子的含量下降到一定程度时,就会启动一些未知机制来打开细胞膜上的钙池调控钙离子通道(store-operated channels),让细胞外的钙离子进入细胞内,进而将钙离子填补回内质网。

在实验的执行过程,科学家们可以利用内质网钙离子帮浦抑制剂-Thapsigargin,或是直接给予细胞IP3来促使内质网中钙离子排空,进而开启钙池调控钙离子通道。但内质网中的钙离子排空后,细胞内究竟发生什么事?为何细胞膜上的这个离子通道会被开启?至今仍是众说纷纭。

有些学者认为:当内质网的钙离子排出后,会释放一种名为钙离子涌入调节因子(calcium influx factor 简称:CIF)的未知分子,当该分子活化磷脂水解酵素A2 (phospholipase A2)后,便可以开启细胞膜上钙离子通道。但是也有部分学者认为:内质网中钙离子排空后,IP3受体与钙离子信道发生结构性的交互作用(conformational-coupling),才是打开细胞膜上钙离子通道的主要原因。

2005年五月,Kenneth Stauderman与其研究团队利用核醣核酸干扰(RNA interference,简称:RNAi)技术抑制特定基因表现后,进一步地寻找基因与钙池调控钙离子通道的相关性。当筛选了170个基因后,他们发现:在抑制了一个名为stromal interaction molecule (STIM1)的基因后,Thapsigargin非但无法诱导细胞外的钙离子涌入细胞,利用全细胞电位箝制法(Whole-cell patch clamp recording)也无法测得钙离子释放活化钙离子电流(Ca2+ release activated Ca2+ current,简称:Icrac)。

既然STIM1基因的存在与否可以显著地影响钙池调控钙离子通道的活化,那么这生理现象是不是普遍地存在于各种细胞中呢?于是他们进一步地在人类肾脏上皮细胞(HEK293 cellsl)、Jurkat T 细胞与神经母细胞瘤(SH-SY5Y)…等细胞株中进行相似的实验。研究结果发现:当这些细胞的STIM1基因被抑制后,即使内质网中的钙离子排空了,细胞外的钙离子仍无法经由钙池调控钙离子通道进入细胞内。这些证据强化了STIM1基因与钙池调控钙离子通道的相关性,甚至有些科学家怀疑:STIM1本身就是钙池调控钙离子通道。

不过在检视STIM1序列后,研究人员发现:STIM1本身并不具有离子信道应有的特征。况且,在人类肾脏上皮细胞内大量表现STIM1蛋白质后,却仍然无法侦测到更大的钙离子释放活化钙离子电流。这暗示着STIM1本身应该不是钙池调控钙离子通道。

之前提过了,当内质网中钙离子含量下降到一定程度时,就会启动一些未知机制来打开细胞膜上的钙池调控钙离子通道。STIM1蛋白质大多分怖在于胞器(包括内质网)的膜上,其序列上也有蛋白质交互作用区域。因此,有些思路敏锐的科学家又提出一套新的理论,他们认为:STIM1可能就是传说中可以在内质网内侦测钙离子含量的那个感应器(sensor)。当这个感应器侦测到内质网中钙离子含量下降时,也许可以直接地透过蛋白质构形改变、蛋白质交互作用,来开启细胞膜上的钙离子通道。或者,这个感应器可以影响钙离子涌入调节因子(CIF)的释放与否,进而决定钙离子通道的活化…

钙池调控钙离子通道是如何被调控的?虽然这个问题仍是个谜,但STIM1的发现已经为这个研究领域开启了崭新的一页。如果STIM1就是十多年来科学家们所寻找的那个假想存在的钙离子感应器,那这绝对是细胞生理学领域的一个重大发现。

原始论文:

  1. STIM1, an essential and conserved component of store-operated Ca2+ channel function. J Cell Biol. 2005 May 9;169(3):435-45.

  2. Capacitative calcium entry: sensing the calcium stores. J Cell Biol. 2005 May 9;169(3):381-2.